加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)記憶與衰老中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，許多阿爾茨海默氏癥患者的嗜睡不是由睡眠不足引起的，而是由一種神經(jīng)元退化引起的，這種神經(jīng)元與睡眠不足有關(guān)。讓我們保持清醒，或者叫醒神經(jīng)元(WPN)。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在《JAMANeurology》雜志上，也表明tau蛋白與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。
研究結(jié)果與阿爾茨海默氏癥患者白天睡眠以彌補(bǔ)夜間睡眠質(zhì)量的普遍觀念相矛盾，并且可能揭示幫助這些患者感覺(jué)更加清醒的潛在療法的選擇。
(資料圖)
神經(jīng)病理學(xué)家、醫(yī)學(xué)博士LeaTGrinberg表示：“我們能夠證明我們之前的研究表明，在需要一直小睡的阿爾茨海默病患者中，這種疾病損害了讓他們保持清醒的神經(jīng)元。”他和精神病學(xué)家ThomasNeylan醫(yī)學(xué)博士是這項(xiàng)研究的資深作者，該研究題為“神經(jīng)退行性疾病中皮質(zhì)下神經(jīng)元與睡眠的相關(guān)性”。
作者解釋說(shuō)，睡眠障礙在神經(jīng)退行性疾病中很常見(jiàn)。“例如，患有阿爾茨海默病(AD)的患者會(huì)經(jīng)歷白天過(guò)度嗜睡和日落，”他們寫道。“進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)的特點(diǎn)是過(guò)度警覺(jué)和穩(wěn)態(tài)睡眠驅(qū)動(dòng)力下降。”研究小組繼續(xù)說(shuō)道，睡眠障礙通常先于該疾病的特征癥狀出現(xiàn)，通常要幾十年。這表明睡眠失調(diào)在神經(jīng)退行性變的早期發(fā)病機(jī)制中很重要。然而，研究人員指出，雖然睡眠障礙和早期神經(jīng)退行性過(guò)程具有“雙向關(guān)系”，但仍不清楚哪個(gè)是最初的驅(qū)動(dòng)因素。
研究小組試圖回答這個(gè)問(wèn)題：“皮質(zhì)下神經(jīng)元(通常在神經(jīng)退行性疾病早期開始退化)的數(shù)量與AD或PSP患者的臨床睡眠表型相關(guān)嗎?”為了幫助回答這個(gè)問(wèn)題，研究小組檢查了AD和PSP患者重要的皮質(zhì)下促醒神經(jīng)元的數(shù)量(使用定量死后神經(jīng)元分析進(jìn)行評(píng)估)與臨床睡眠表型(使用客觀睡眠測(cè)量進(jìn)行評(píng)估)之間的相關(guān)性。
在他們的研究中，他們招募了33名AD患者、20名PSP患者和32名健康個(gè)體。參與者都是加州大學(xué)舊金山分校記憶與衰老中心的患者，他們都自愿接受腦電圖(EEG)監(jiān)測(cè)睡眠，并在死后捐獻(xiàn)大腦。參與者接受了腦電圖和多導(dǎo)睡眠圖(PSG)睡眠評(píng)估。隨后，對(duì)10名AD患者和9名PSP患者進(jìn)行了腦干下丘腦喚醒神經(jīng)元的死后神經(jīng)元分析。
格林伯格的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一組讓我們保持清醒的神經(jīng)元，并且從阿爾茨海默病發(fā)作時(shí)就受到影響，因此提出了這樣的假設(shè)：阿爾茨海默病患者難以保持清醒。能夠?qū)⑺邤?shù)據(jù)與死后腦組織的顯微鏡圖像進(jìn)行比較是調(diào)查的關(guān)鍵。
格林伯格說(shuō)，他們的分析結(jié)果表明，“這些患者白天感到疲勞并不是因?yàn)樗麄兺砩蠜](méi)有睡覺(jué)。而是他們大腦中讓他們保持清醒的系統(tǒng)消失了。”相反的現(xiàn)象發(fā)生在進(jìn)行性核上性麻痹PSP患者中。這些患者表現(xiàn)出神經(jīng)元受損，使他們感到疲倦，因此無(wú)法入睡并睡眠不足。
作者進(jìn)一步指出，“總而言之，我們的研究表明，皮層下WPN通過(guò)減少睡眠促進(jìn)作用，對(duì)驅(qū)動(dòng)人類的睡眠-覺(jué)醒生理學(xué)產(chǎn)生強(qiáng)烈影響。在神經(jīng)退行性疾病條件下，疾病早期階段WPN的喪失可能足以削弱睡眠-覺(jué)醒穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。
“你可以把這個(gè)系統(tǒng)想象成一個(gè)帶有促醒神經(jīng)元和促進(jìn)睡眠神經(jīng)元的開關(guān)，每個(gè)神經(jīng)元都與控制晝夜節(jié)律的神經(jīng)元相連，”醫(yī)學(xué)生、該研究的主要作者之一JosephOh說(shuō)。“最后，通過(guò)這種死后組織，我們已經(jīng)能夠確認(rèn)這種已知存在于模型動(dòng)物中的開關(guān)也存在于人類中，并控制我們的睡眠和清醒周期。”
Oh將這些神經(jīng)元描述為“極其聰明”，因?yàn)樗鼈兛梢援a(chǎn)生一系列神經(jīng)遞質(zhì)，并可以興奮、抑制和調(diào)節(jié)其他神經(jīng)細(xì)胞。“神經(jīng)元數(shù)量很少，但它們的計(jì)算能力令人難以置信，”O(jiān)h說(shuō)。“當(dāng)這些細(xì)胞受到疾病影響時(shí)，會(huì)對(duì)睡眠產(chǎn)生巨大影響。”
為了確定阿爾茨海默病中這些神經(jīng)元退化的原因，研究小組測(cè)量了β淀粉樣蛋白和tau蛋白的含量，這兩種蛋白質(zhì)通常與神經(jīng)退行性過(guò)程相關(guān)。這兩種蛋白質(zhì)中哪一種可能更多地參與擾亂睡眠一直是一個(gè)長(zhǎng)期爭(zhēng)議的問(wèn)題，大多數(shù)研究人員將睡眠問(wèn)題歸因于β淀粉樣蛋白的積累。
在睡眠期間，大腦會(huì)清除白天積累的β淀粉樣蛋白。當(dāng)我們無(wú)法入睡時(shí)，它就會(huì)積聚起來(lái)。因此，內(nèi)蘭說(shuō)，由于PSP患者從不睡覺(jué)，她預(yù)計(jì)會(huì)在他們的大腦中看到大量蛋白質(zhì)。“但事實(shí)證明他們沒(méi)有，”他說(shuō)。“這些發(fā)現(xiàn)直接證據(jù)證實(shí)了tau蛋白是睡眠障礙的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。”
作者進(jìn)一步指出，“患有AD和PSP的個(gè)體雖然存在病理性tau損傷，但表現(xiàn)出不同的睡眠-覺(jué)醒障礙。從臨床角度來(lái)看，AD患者的覺(jué)醒缺陷越來(lái)越嚴(yán)重。相比之下，患有PSP(一種4次重復(fù)的tau蛋白病)的患者表現(xiàn)出睡眠不足，其特點(diǎn)是過(guò)度警覺(jué)以及入睡和保持睡眠困難。”
格林伯格說(shuō)，對(duì)于PSP患者，這種理解徹底改變了治療模式。“我們發(fā)現(xiàn)這些患者無(wú)法入睡，因?yàn)闆](méi)有任何東西告訴‘清醒’的神經(jīng)元關(guān)閉，”她說(shuō)。“現(xiàn)在，我們的想法不是試圖誘導(dǎo)這些人入睡，而是關(guān)閉讓他們保持清醒的系統(tǒng)。”
目前，這一想法正在PSP患者的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到檢驗(yàn)，該試驗(yàn)使用的治療方法專門針對(duì)過(guò)度活躍的“清醒”系統(tǒng)，該系統(tǒng)使這些患者無(wú)法入睡。這種方法與傳統(tǒng)的睡眠藥物試錯(cuò)療法形成鮮明對(duì)比。
該試驗(yàn)由新發(fā)布報(bào)告的共同主要作者ChristineWalsh博士領(lǐng)導(dǎo)，她也從事這項(xiàng)研究十年。她指出，PSP和阿爾茨海默氏癥處于睡眠障礙譜系的兩端，她希望這項(xiàng)研究能夠找到治療神經(jīng)退行性疾病引起的睡眠障礙的新方法。
沃爾什說(shuō)，阿爾茨海默氏癥的治療可以根據(jù)患者的需要進(jìn)行調(diào)整，增強(qiáng)“清醒”系統(tǒng)，同時(shí)抑制“睡眠”系統(tǒng)。沃爾什和格林伯格都是加州大學(xué)舊金山分校威爾神經(jīng)科學(xué)研究所的成員。
PSP試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，沃爾什非常樂(lè)觀地認(rèn)為，對(duì)于患有這兩種疾病的人來(lái)說(shuō)，這種新方法將比目前的藥物有更好的效果。根據(jù)今天發(fā)表的研究結(jié)果，她說(shuō)：“我們更有希望能夠真正改變這些患者的生活。”
作者在報(bào)告新發(fā)布的研究數(shù)據(jù)時(shí)得出結(jié)論：“研究結(jié)果表明，神經(jīng)退行性疾病早期皮質(zhì)下促進(jìn)喚醒神經(jīng)元的喪失可能足以減少AD和PSP患者對(duì)睡眠-覺(jué)醒穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)......對(duì)皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)內(nèi)神經(jīng)退行性變的具體模式(包括促睡眠核和晝夜節(jié)律系統(tǒng))的進(jìn)??一步研究，可能會(huì)為針對(duì)睡眠障礙和神經(jīng)退行性疾病早期癥狀的定制治療策略提供信息，這可能有助于減緩整體疾病的進(jìn)展。”
